虽然EMPA-REG预后、CANVAS和DECLARE-TIMI58试验提示，SGLT-2抑制剂不良反应的发生率明显低于安慰剂，但SGLT-2抑制剂与某些不良反应有关。部分不良事件与其作用机制有关，如尿频，容量下降和泌尿生殖道感染。CANVAS试验发现，卡格列净比安慰剂因渗透性利尿导致的尿频增加（34.5比13.3事件/患者-年，P0.）和容量下降相关不良事件更频繁（26.0比18.5/患者-年，P=0.）。而EMPA-REG预后（5.1％比4.9％）和DECLARE-TIMI58（2.5％比2.4％）试验提示，恩格列净与安慰剂组容量下降相似。一项1型DM研究发现，新口服SGLT-1和SGLT-2抑制剂sotagliflozin治疗24周后，容量下降略高于安慰剂（1.9％对0.5％）。之前SGLT-2抑制剂有关AKI的报告，导致FDA对卡格列净和达格列净发出警告。大多数报告的AKI发生在治疗第一个月，停药后肾功能有所改善；因此，这可能与GFR“下降”相关。EMPA-REG预后试验发现，恩格列净组发生急性肾衰竭（5.2％比6.6％，P0.）和严格定义的AKI（1.6％比1％P0.01）均更低，这个结果与eGFR亚组分析一致。CANVAS试验发现，卡格列净组AKI无显著性降低(3.0比4.1事件/患者年，P=0.33)；而DECLARE-TIMI58试验发现，达格列净组AKI更低58(1.5%比2%，P=0.)。最近一项倾向性匹配分析发现，SGLT-2抑制剂没有增加AKI。一项meta分析